Fakultas Kedokteran Universitas Islam Sultan Agung didirikan pada tanggal 10 Oktober 1963. Kurang lebih 17 bulan setelah berdirinya Universitas Islam Sultan Agung pada tanggal 20 Mei 1962 dan kemudian mendapat SK terdaftar No 74/B.S.T/P/64 tanggal 28 Pebruari 1964 yang ditandatangani oleh Moh. Sa’id pejabat Kepala Biro Perguruan Tinggi Swasta Departemen Perguruan Tinggi dan Ilmu Pengetahuan.
Pendirian Fakultas Kedokteran UNISSULA ini didorong oleh tuntutan kebutuhan dan minat masyarakat yang sangat besar terhadap keberadaan Fakultas Kedokteran. Pada tahun itu satu-satunya Fakultas Kedokteran yang ada di Jawa Tengah adalah Fakultas Kedokteran UNDIP yang hanya mampu menampung 100 mahasiswa dari 3000 pendaftar calon mahasiswa, sementara itu kebijakan yang ada terasa mempersulit calon-calon mahasiswa dari Jawa Tengah untuk bisa diterima di Jawa Barat dan Jawa Timur.
Kondisi tersebut membuat berdirinya Fakultas Kedokteran UNISSULA langsung mendapatkan dukungan dari masyarakat terutama masyarakat Jawa Tengah dan mendapatkan persetujuan penuh dari pejabat-pejabat resmi pada waktu itu, baik di Semarang maupun yang ada di Jakarta. Berdirinya Fakultas Kedokteran UNISSULA ini juga tidak lepas dari upaya para pendiri untuk ikut serta bersama-sama pemerintah mencetak dokter dalam rangka meningkatkan derajat kesehatan seluruh rakyat Indonesia.
Bangunan fisik Fakultas Kedokteran terletak di Jalan Raya Kaligawe Km.4 Semarang. Sejak awal berdirinya Fakultas Kedokteran UNISSULA telah memiliki teaching hospital yang berada dalam satu naungan YBWSA (Yayasan Badan Wakaf Sultan Agung) yaitu Rumah Sakit Islam Sultan Agung dan lokasinya bersebelahan dengan Fakultas Kedokteran. Hal ini sekaligus memberi keuntungan di dalam kelancaran proses belajar mengajar baik yang berada di kampus (tingkat sarjana) maupun di klinik (kepaniteraan klinik/koass).
Menilik dari usianya Fakultas Kedokteran UNISSULA sudah tergolong cukup dewasa karena sudah berusia 54 tahun. Selama 54 tahun perjalanannya Fakultas Kedokteran telah mengalami pahit getir menyelenggarakan pendidikan, terutama pelaksanaan ujian negara. Alhamdulillah dengan diberlakukannya Sistem Akreditasi untuk seluruh program studi di perguruan Tinggi oleh Badan Akreditasi Nasional, Fakultas Kedokteran UNISSULA sejak tanggal 29 Desember 2014 telah memperoleh status terakreditasi dengan peringkat B. Status Akreditasi tersebut berdasarkan Surat Keputusan Badan Akreditasi Nasional Perguruan Tinggi (BAN-PT) No. 486/SK/BAN-PT/Akred/PD/XII/2014. Pada tanggal 27 Maret 2013, Fakultas Kedokteran UNISSULA memperoleh serifikat ISO 9001:2008 dari TUV SUD PSB Pte Ltd.
Sejak berdirinya, Fakultas Kedokteran UNISSULA sudah beberapa kali mengalami perubahan sistem pendidikan. Mulai tahun 1964 diberlakukan Sistem Paket. Selanjutnya mulai tahun 1979/1980 diberlakukan Sistem Kredit Semester (SKS). Dalam sistem ini lama pendidikan diubah dari 6,5 tahun (Program Sarjana 4,5 tahun dan Program Profesi 2 tahun) menjadi 6 tahun (Program Sarjana 4 tahun dan Program Profesi 2 tahun) dan pada masa itu masih terdapat ujian negara tingkat sarjana dan tingkat profesi sehingga lulus dokter bisa menjadi lama.
Seiring berkembangnya IPTEK di dalam proses pendidikan kedokteran dan kurikulum nasional perguruan tinggi yaitu kurikulum berbasis kompetensi, maka pada tahun 2005 FK UNISSULA melakukan inovasi pendidikan, yaitu menerapkan kurikulum berbasis kompetensi dengan menggunakan metode pendekatan belajar berdasarkan masalah (PBL/Problem-based learning) secara penuh. Dalam menentukan metode pendekatan PBL secara penuh ini, beberapa pertimbangan dasar pendidikan yang digunakan antara lain: adanya paradigma pendidikan yang berbasis keluaran (outcome based education) dan pergeseran strategi pendekatan yang dipakai dalam kurikulum yaitu dari teacher-centered, information gathering, dicipline based, hospital based, uniform, and apprenticeship based ke student centered, problem based, integrited, community based, elective, and systematic (SPICES model).
Menurut teori human information processing ada tiga prinsip penting yang harus diperhatikan dalam proses pencarian informasi dalam belajar mengajar, yaitu mengaktifkan prior knowledge, encoding specificity, and elaboration of knowledge. Tiga prinsip tersebut sangat sesuai dengan kurikulum yang disusun berdasarkan problem (PBL), mengingat PBL memungkinkan mahasiswa sejak tahun pertama dan tahun-tahun berikutnya mempunyai kesempatan untuk mengembangkan ketiga prinsip tersebut. Oleh karena itu pilihan kita dalam inovasi kurikulum ini adalah PBL.
Di dalam pendekatan sistem PBL ini mahasiswa diperkenalkan dengan metode pembelajaran dalam bentuk tutorial (small group discussion) menggunakan modul-modul. Di dalam modul-modul tersebut terdapat integrasi diantara masing-masing disiplin ilmu baik antara ilmu biomedik, ilmu-ilmu humaniora, ilmu kedokteran klinik dan ilmu kedokteran komunitas. Sistem ini juga mengajak mahasiswa dituntut aktif di dalam memperoleh pengetahuan yaitu dengan menentukan sendiri tujuan belajar. Melalui metode pendekatan PBL ini maka lama pendidikan berubah dari 6 tahun menjadi 5 tahun, yaitu 3,5 tahun pada Program Sarjana dan 1,5 tahun pada Program Profesi Dokter. Mahasiswa berhak menyandang gelar dokter setelah LULUS dari Ujian Kompetensi Mahasiswa Program Profesi Dokter (UKMPPD), sedangkan untuk dapat melakukan praktek mandiri terlebih dahulu lulusan dokter harus mengikuti program internship selama 1 tahun di unit-unit pelayanan kesehatan seperti puskesmas dan rumah sakit sesuai dengan Undang-undang No.20 Tahun 2013 tentang Pendidikan Kedokteran. Pengelolaan kegiatan internship dilakukan oleh pemerintah melalui DEPKES.
Sejak berdirinya Fakultas Kedokteran telah bekerja sama dengan banyak pihak, diantaranya dengan Fakultas Kedokteran Undip, Rumah Sakit Tentara, Rumah Sakit Jiwa, Rumah Sakit Kabupaten, Dinas Kesehatan dan lain-lain. Disamping itu, Fakultas Kedokteran juga bekerja sama dengan Pemerintah Negeri Belanda dalam pengembangan Teaching Hospital, Pendidikan Dokter dan Perawat, serta tindakan preventif kuratif.